精神分裂症决不是单基因遗传疾病，而是数个基因甚至数个基因组与环境因素相互作用的结果。参与神经发育的一组基因，以及对神经发育可能会带来影响的几种因素，成为成年期罹患精神分裂症的易感因素。同卵双生子与异卵双生子相比，出现病前社会功能紊乱的一致性要高很多。更进一步的研究发现，分裂症患者的亲属表现出程度较轻、但却类似的异常（如侧脑室体积增大），表明遗传异常在精神分裂症的发生过程中有着重要的影响。流行病学研究重复提示在精神分裂症和产科风险因素间存在一定联系。这些产科高危因素包括早产、低出生体重、宫内病毒感染、围产期缺氧-缺血损伤等。这些产科合并症会对神经发育的轨迹带来负性影响，最终对那些已经存在精神分裂症高易感性的人群，造成大脑结构如海马部位的损害。回顾性研究也指出在那些后来患上精神分裂症的儿童中，都存在发育的迟缓，智商平均比同龄儿低5分，同时伴有社交焦虑和人际交往问题。

精神分裂症至少部分与多巴胺功能异常有关，所有现有的抗精神病药都通过阻断多巴胺受体起作用。最近的研究表明，精神病症状活跃的患者在接受苯丙胺冲击试验时，会释放出更多的多巴胺。此外，多巴胺释放的水平与精神病严重程度相关。多巴胺系统负责对外部刺激标记重要程度，过度活跃的多巴胺会导致对外部刺激和内部刺激分配过多的关注（妄想与幻觉）。多巴胺系统的敏感化可因反复使用多巴胺释放药物如苯丙胺、可卡因等造成。还有证据表明精神分裂症患者及其家属的高香草酸水平高于正常人。大麻使用也可激活多巴胺系统。瑞典的一项研究纳入了18岁以上吸食大麻超过50次以上的对象，在随访13年后，发现比对照人群罹患精神病性障碍的几率要高6倍。同样，负性的生活事件、应激也可增加罹患精神分裂症的危险性。在试验中已经证实，应激可以增加多巴胺的释放。社会隔离即是这种典型的负性生活事件，移民患分裂症的比例高于本地居民，而且其患病风险性与居住地同一种族所占的人口比例相关。

总之，精神分裂症的发生是数种遗传因素和环境因素累积作用的结果。一些个体可能遗传了数种变异的特质，这些特质在总人口中并非少见，但如果累加到一起，就会形成对精神分裂症的易感性。这些潜在的遗传缺陷可能会表现为轻度的发育延迟，轻度的认知功能损害，及在易感的儿童中表现为社交焦虑。这些轻度的认知功能损害会导致发育期异常的社会交往，从而使易感儿童变得更为孤僻。成瘾性物质滥用、社会负性事件、情感性障碍或其它应激因素都会促使这些易感个体发展成为精神病状态。大量的研究证实分裂症患者的大脑总体灰质体积要比正常对照小2％。某些特殊部位如杏仁核、海马，体积减小得更为明显。前瞻性研究提示灰质体积减小随着疾病的进展会逐渐加重。尽管已经公认认知症状是精神分裂症的核心症状，但仍有许多待回答的问题：认知损害是何时出现的？它是否进展？有无有效的治疗手段？目前尚未能解释。